Nobelprijs geneeskunde voor ontdekking nieuw bouwsteentje menselijk leven
Victor Ambros and Gary Ruvkun kregen van het Nobel Committe voor fysiology of geneeskunde Nobelprijs 2024 voor de ontdekking van microRNA en de rol ervan. De Nobelprijs van dit jaar eert twee wetenschappers voor hun ontdekking van een fundamenteel principe, posttranscriptionele genregulatie, dat bepaalt hoe genactiviteit wordt gereguleerd.
Genregulatie door microRNA, voor het eerst onthuld door Ambros en Ruvkun, is al honderden miljoenen jaren aan het werk. Dit mechanisme heeft de evolutie van steeds complexere organismen mogelijk gemaakt. We weten uit genetisch onderzoek dat cellen en weefsels zich niet normaal ontwikkelen zonder microRNA's. Abnormale regulatie door microRNA kan bijdragen aan kanker, en mutaties in genen die coderen voor microRNA's zijn gevonden bij mensen, wat aandoeningen veroorzaakt zoals aangeboren gehoorverlies, oog- en skeletaandoeningen. Mutaties in een van de eiwitten die nodig zijn voor de productie van microRNA resulteren in het DICER1-syndroom, een zeldzaam maar ernstig syndroom dat verband houdt met kanker in verschillende organen en weefsels. De baanbrekende ontdekking van Ambros en Ruvkun in de kleine worm C. elegans was onverwacht |
De informatie die in onze chromosomen is opgeslagen, kan worden vergeleken met een handleiding voor alle cellen in ons lichaam. Elke cel bevat dezelfde chromosomen, dus elke cel bevat exact dezelfde set genen en exact dezelfde set instructies. Toch hebben verschillende celtypen, zoals spier- en zenuwcellen, zeer verschillende kenmerken. Hoe ontstaan deze verschillen? Het antwoord ligt in genregulatie, waardoor elke cel alleen de relevante instructies kan selecteren. Dit zorgt ervoor dat alleen de juiste set genen actief is in elk celtype.
Victor Ambros en Gary Ruvkun waren geïnteresseerd in hoe verschillende celtypen zich ontwikkelen.
Ze ontdekten microRNA, een nieuwe klasse van kleine RNA-moleculen die een cruciale rol spelen in genregulatie. Hun baanbrekende ontdekking onthulde een volledig nieuw principe van genregulatie dat essentieel bleek voor meercellige organismen, waaronder mensen.
Het is nu bekend dat het menselijk genoom codeert voor meer dan duizend microRNA's. Hun verrassende ontdekking onthulde een geheel nieuwe dimensie van genregulatie. MicroRNA's blijken fundamenteel belangrijk te zijn voor de manier waarop organismen zich ontwikkelen en functioneren.`
Schema dat de rol van mRNA in context plaats . Bld. Nobelcomité
Essentiële regulering
De Nobelprijs van dit jaar richt zich op de ontdekking van een vitaal reguleringsmechanisme dat in cellen wordt gebruikt om genactiviteit te controleren. Genetische informatie stroomt van DNA naar messenger RNA (mRNA), via een proces dat transcriptie wordt genoemd, en vervolgens naar de cellulaire machinerie voor eiwitproductie. Daar worden mRNA's vertaald, zodat eiwitten worden gemaakt volgens de genetische instructies die in DNA zijn opgeslagen.
Sinds het midden van de 20e eeuw hebben verschillende van de meest fundamentele wetenschappelijke ontdekkingen uitgelegd hoe deze processen werken. Onze organen en weefsels bestaan uit veel verschillende celtypen, allemaal met identieke genetische informatie die in hun DNA is opgeslagen. Deze verschillende cellen drukken echter unieke sets van eiwitten uit. Hoe is dit mogelijk? Het antwoord ligt in de precieze regulering van genactiviteit zodat alleen de juiste set genen actief is in elk specifiek celtype.
Dit stelt bijvoorbeeld spiercellen, darmcellen en verschillende soorten zenuwcellen in staat om hun
gespecialiseerde functies uit te voeren. Bovendien moet genactiviteit voortdurend worden verfijnd om cellulaire functies aan te passen aan veranderende omstandigheden in ons lichaam en onze omgeving. Als de genregulatie misgaat, kan dit leiden tot ernstige ziekten zoals kanker, diabetes of auto-immuniteit. Daarom is het begrijpen van de regulatie van genactiviteit al tientallen jaren een belangrijk doel.
Het wormpje elegans is een nuttig modelorganisme om te begrijpen hoe verschillende celtypen zich ontwikkelen. Ambros en Ruvkun bestudeerden de lin-4 en lin-14 mutanten. Ambros had aangetoond dat lin-4 een negatieve regulator van lin-14 leek te zijn. Bld. Nobel
Onderzoek naar een kleine worm leidt tot een grote doorbraak Eind jaren 80 waren Victor Ambros en Gary Ruvkun postdoctorale fellows in het laboratorium van Robert Horvitz, die in 2002 de Nobelprijs kreeg, samen met Sydney Brenner en John Sulston.
In het laboratorium van Horvitz bestudeerden ze een relatief onopvallende 1 mm lange rondworm, C. elegans. Ondanks zijn kleine formaat bezit C. elegans veel gespecialiseerde celtypen, zoals zenuw- en spiercellen die ook in grotere, complexere dieren worden aangetroffen, waardoor het een nuttig model is om te onderzoeken hoe weefsels zich ontwikkelen en rijpen in meercellige organismen. Ambros en Ruvkun waren geïnteresseerd in genen die de timing van activering van verschillende genetische programma's regelen, zodat verschillende celtypen zich op het juiste moment ontwikkelen. Ze bestudeerden twee gemuteerde wormstammen, lin-4 en lin-14, die defecten vertoonden in de timing van activering van genetische programma's tijdens de ontwikkeling. De laureaten wilden de gemuteerde genen identificeren en hun functie begrijpen. Ambros had eerder aangetoond dat het lin-4-gen een negatieve regulator van het lin-14-gen leek te zijn. Hoe de lin-14-activiteit echter werd geblokkeerd, was onbekend. Ambros en Ruvkun waren geïntrigeerd door deze mutanten en hun potentiële relatie en gingen op pad om deze mysteries op te lossen.
Toen bleek dat het niet alleen voor het wormpje maar voor alle leven opging . Bld. Nobelcomité
De gepubliceerde resultaten werden aanvankelijk met oorverdovende stilte ontvangen door de wetenschappelijke gemeenschap. Hoewel de resultaten interessant waren, werd het ongewone mechanisme van genregulatie beschouwd als een eigenaardigheid van C. elegans, waarschijnlijk irrelevant voor mensen en andere complexere dieren. Die perceptie veranderde in 2000 toen Ruvkuns onderzoeksgroep hun ontdekking van een andere microRNA publiceerde, gecodeerd door het let-7-gen. In tegenstelling tot
lin-4 was het let-7-gen zeer geconserveerd en aanwezig in het hele dierenrijk. Het artikel wekte grote interesse en in de daaropvolgende jaren werden honderden verschillende microRNA's geïdentificeerd. Tegenwoordig weten we dat er meer dan duizend genen zijn voor verschillende microRNA's bij mensen en dat genregulatie door microRNA universeel is onder meercellige organismen.